发热伴血小板减少综合征( Severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS )是由新型布尼亚病毒( Severe fever with thrombocytopenia syndrome virus，SFTSV )引起的一种危及生命的疾病，主要通过蜱虫传播。由于缺乏有效的治疗方法和疫苗，了解该病的发病机制至关重要。最近的研究发现SFTS患者功能失调的T细胞上程序性细胞死亡因子-1 ( PD-1 )表达增加。然而，PD-1 /程序性死亡配体1 ( PD-L1 )通路在SFTS进展中的作用尚不清楚。

2024年2月16日，永利集团吴稚伟、王玉炯、南京大学吴喜林及陈雨欣共同通讯在EMBO Molecular Medicine上在线发表题为“Inhibition of SFTSV replication in humanized mice by a subcutaneously administered anti-PD1 nanobody”的研究论文，该研究检测了PD - 1阻断作为抗SFTSV复制的潜在治疗策略。通过分析临床样本并进行了体外实验，揭示了SFTSV感染后多种免疫细胞中PD-1/PD-L1表达升高。

抗PD - 1纳米抗体NbP45可有效抑制SFTSV感染外周血单个核细胞( peripheral blood mononuclear cells，PBMCs )，其机制可能是通过抑制细胞凋亡和促进T淋巴细胞增殖实现的。有趣的是，在SFTSV感染的人源化小鼠模型中，与已上市的抗PD - 1抗体相比，NbP45皮下给药显示出更优异的疗效。这些发现强调了PD-1/PD-L1通路在急性SFTSV感染过程中的参与，并提示其作为SFTSV感染免疫治疗干预的宿主靶点的潜力。

发热伴血小板减少综合征( SFTS )是一种由新型布尼亚病毒( SFTSV )引起的危及生命的感染。这种有囊膜的RNA病毒，后来被重新分类为淮阳山病毒，包含三分体、单链、负义和双义基因组，包括三个不同的RNA片段- - Large ( L )、Medium ( M )和Small ( S )。2007 - 2010年，我国河南、湖北等地相继报道了不明原因的传染性出血热病例，从血清中分离到的病毒被命名为SFTSV。

近10年来，SFTS流行区域不断扩大。蜱是重要的传播媒介，而人与人之间的传播是通过与SFTS患者的血液或体液接触进行的。SFTS主要临床表现为高热、血小板减少、白细胞减少、出血及胃肠道症状和多器官功能障碍，病死率为6 ~ 30 %。迄今为止，SFTS尚无有效的治疗方法和疫苗，其发病机制尚不清楚。2018年世界卫生组织( WHO )已将SFTS列为危害公共卫生的重要传染病之一，需要优先进行研究和干预。

文章模式图（图源自EMBO Molecular Medicine）

前期研究发现，病毒诱导的细胞因子风暴和天然免疫应答受损是SFTSV感染的重要致病表现之一。此外，SFTSV可以通过调节适应性免疫应答( T细胞和B细胞）来逃避抗病毒免疫。研究表明，分泌B细胞分化和成熟的病毒Gn特异性IgG的破坏是SFTS病理和死亡的主要因素。感染过程中Tfh活化的抑制、单核细胞的耗竭和mDCs成熟的破坏是导致病毒特异性B细胞分化和成熟破坏的原因。PD-1/PD-L1是重要的抑制性检查点信号通路，抑制肿瘤和病毒感染的免疫反应。

在致命性埃博拉病毒感染中，CTLA-4和PD-1在CD4⁺和CD8⁺T细胞中高表达，T细胞反应失调。Li等报道在SFTSV感染急性期，功能失调的CD4⁺和CD8⁺T细胞上PD-1表达显著增加，但PD-1在疾病发病机制中的作用尚未被广泛研究。这些研究表明，PD-1/PD-L1免疫检查点可能抑制抗SFTSV免疫，并可作为SFTSV感染的潜在治疗靶点。

基于此，该研究检测了SFTS患者免疫细胞中PD-1/PD-L1的表达。此外，研究结果表明体外感染SFTSV可以诱导PD-1/PD-L1的上调。为了确定PD-1/PD-L1在SFTS疾病进展中的作用，研究人员鉴定了一种新的抗PD-1纳米抗体，命名为NbP45。随后在体外和该团队先前报道的NCG-HuPBL小鼠中证实了NbP45具有抑制SFTSV复制的能力，该小鼠是一种含有人类免疫系统成分的人源化小鼠模型。研究者们还比较了NbP45或Tislelizumab (一种已批准上市的抗PD-1抗体药物)不同给药方式对SFTSV感染人源化小鼠模型的治疗效果。同时考察了不同给药途径的药代动力学和组织分布。最后，研究了NbP45抑制SFTSV复制的保护机制。

参考信息：https://doi.org/10.1038/s44321-024-00026-0